“不可成藥”靶點(diǎn)通常是指無法針對(duì)其開發(fā)出藥物的蛋白。很多癌癥相關(guān)的靶點(diǎn)都落在此范圍內(nèi)，包括 RAS，MYC 和 P53 等癌基因。攻克其不可成藥性已經(jīng)成為癌癥研究及藥物研發(fā)領(lǐng)域的重要挑戰(zhàn)，亟待更多的創(chuàng)新技術(shù)與平臺(tái)的助力。

近期， PhoreMost 通過與晶泰科技合作，實(shí)現(xiàn)了藥物研發(fā)上的重要里程碑。此次合作是基于一個(gè)由 PhoreMost 的平臺(tái) “ SITESEEKER^? ” （見下圖）發(fā)現(xiàn)的全新的蛋白-蛋白相互作用（PPI）靶點(diǎn)，該靶點(diǎn)與 “KRAS” 癌基因調(diào)控密切相關(guān)，存在“合成致死”效應(yīng)。該靶點(diǎn)極具藥物開發(fā)價(jià)值，不僅因其與 KRAS 相關(guān)，而且還因其具有與其他疾病相關(guān)的多個(gè)信號(hào)通路的表觀遺傳學(xué)調(diào)控功能。然而，從僅有的一些 NMR 數(shù)據(jù)和其內(nèi)在的一些無序的蛋白結(jié)構(gòu)性質(zhì)來看，基于該靶點(diǎn)的藥物開發(fā)的難度極高。

晶泰科技的智能藥物研發(fā)平臺(tái) (Intelligent Digital Drug Discovery and Development platform , ID4) 基于已有的商業(yè)化合物庫篩選出苗頭化合物，并進(jìn)一步優(yōu)化成一系列的先導(dǎo)化合物。這些先導(dǎo)化合物不僅具有很好的活性和成藥性，其可開發(fā)性也很高。除了應(yīng)用于常規(guī)藥物靶點(diǎn)，ID4 平臺(tái)還能夠快速識(shí)別蛋白-蛋白相互作用界面的“熱點(diǎn)”氨基酸殘基，應(yīng)用到與疾病調(diào)控相關(guān)的 PPI 相關(guān)靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)。

ID4 整合了數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的 AI 模型和基于物理的計(jì)算方法，能夠快速從 AI 生成的靶點(diǎn)特異性的百萬級(jí)多樣性化學(xué)空間抽取出少量的高質(zhì)量化合物。這種 AI 與量子化學(xué)計(jì)算聯(lián)合運(yùn)用的方法結(jié)合 SITESEEKER^? 平臺(tái)提供的起始的分子形狀信息，使得我們針對(duì)在此之前被公認(rèn)為不可成藥的靶點(diǎn)，僅僅 6 個(gè)月內(nèi)就產(chǎn)生了具有生物化學(xué)，細(xì)胞生物學(xué)及生物標(biāo)志物活性的先導(dǎo)化合物。這些化合物分子已經(jīng)進(jìn)入先導(dǎo)化合物優(yōu)化的階段。

此次合作的靶點(diǎn)是通過 PhoreMost 開發(fā)的下一代基于表型篩選的新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)平臺(tái) SITESEEKER^? 發(fā)現(xiàn)并開發(fā)的。這一平臺(tái)技術(shù)充分運(yùn)用了自我折疊，三維多肽“形狀”的多樣性小肽庫-類似于小分子，通過將其表達(dá)在活細(xì)胞表面，在全蛋白質(zhì)組的層面實(shí)現(xiàn)調(diào)控靶蛋白功能，完成基于表型的靶點(diǎn)篩選。通過混合表型篩選的方式，理論上  PhoreMost 的技術(shù)可以在 3D 層面實(shí)現(xiàn)多肽與靶點(diǎn)相互作用，利用這些相互作用的信息加速針對(duì)全新靶點(diǎn)的“化學(xué)藥物”形狀的發(fā)現(xiàn)。

PhoreMost 的基于生物學(xué)的靶點(diǎn)篩選平臺(tái)和晶泰科技的小分子藥物設(shè)計(jì)能力的有效結(jié)合是一個(gè)非常成功且通用的模式，雙方都期待將其運(yùn)用到更廣泛和多樣的靶點(diǎn)類型和治療領(lǐng)域。

關(guān)于 PhoreMost 

PhoreMost 已開發(fā)出下一代的表型篩選平臺(tái) SITESEEKER^? ，該平臺(tái)可以識(shí)別出最好的新的藥物靶點(diǎn)，更重要的是如何對(duì)其進(jìn)行藥物開發(fā)，這有可能顯著提高癌癥和其他未解決的疾病的療法的多樣性和可負(fù)擔(dān)性。SITESEEKER^? 是基于公司核心專有的“蛋白質(zhì)干擾”技術(shù)，系統(tǒng)地揭示了整個(gè)人類基因組中的可用于藥物開發(fā)的位點(diǎn)，并在活細(xì)胞環(huán)境中將它們直接與有用的治療功能相關(guān)聯(lián)。通過使用該平臺(tái)，PhoreMost 正在建立旨在解決一系列未解決的疾病的新型藥物開發(fā)管線。