多肽領域的機遇與挑戰

隨著合成技術、修飾方法以及新型給藥系統不斷取得突破，多肽藥物在內分泌、代謝、腫瘤、CNS 以及中樞神經系統等病癥的靶向治療領域展現出了巨大潛力。至今，已有 80+ 多肽藥物被 FDA 批準。預計到 2030 年，多肽藥物將成為生物醫藥創新的核心驅動力，為全球患者提供更安全、更精準的治療選擇。但傳統多肽藥物研發面臨著穩定性差、生物利用度低、開發周期長等等研發困境，行業迫切需要更高效的多肽藥物發現與開發路徑。

同時，多肽分子的結構復雜多樣，分子量偏大，側鏈基團具有多樣性，且柔性較高，其結晶行為受到多種因素的影響，如分子的大小、形狀、電荷分布、溶劑環境等。傳統的結晶方法往往難以準確控制多肽的結晶情況，導致研發過程中需要進行大量的實驗嘗試，耗費了大量的時間和物料，尤其在進行過篩選但沒有獲得晶體的情況下，需要高成本的純化和存儲策略，這給多肽藥物的研發和生產帶來了極大的困難和挑戰。

結晶策略推薦技術：

解鎖多肽藥物結晶“黑匣子”

藥物結晶一直以來都被視為經驗驅動的科學領域。不同的分子構象和分子間的堆積方式，都會導致固相性質發生顯著變化。在藥物研發過程中，獲取結構穩定、性能優良的固態形式至關重要。傳統方法往往依賴研發人員的經驗和直覺，難以實現精準預測和高效研發。

晶泰科技將結晶過程簡化為溶液中的構型、成核、生長三個階段，基于結晶成核動力學預測得到巨量標準且完備的虛擬結晶數據，通過自動化技術生成高質量且具有一致性的實驗數據。結合動力學模型和機器學習方法，建立了結晶策略推薦模型。該模型基于自動化產生的高質量數據，構建了內嵌結晶動力學知識的機器學習智能預測模型，能夠結合與實驗密切相關的操作信息，有效預測不同結晶條件的成功率，精準推薦結晶條件。

如今，這項技術創新性地應用于多肽領域，可準確預測不同實驗條件下的結晶概率，計算結果可大幅減少無效實驗的數量，有效降低研發時間和物料成本，加速多肽藥物的研發進程。

案例分享與技術驗證：

環孢菌素 A 是一種由 11 個氨基酸組成的環肽，廣泛應用于器官移植和自身免疫性疾病治療。從 20 世紀 80 年代其作為免疫抑制劑用于臨床以來，在器官移植治療中發揮了重大作用，奠定并推動了器官移植的發展。

環孢菌素 A 的分子結構復雜，整體分子柔性較高，是結構較為典型的環狀多肽類分子，因此可作為模型分子驗證結晶策略推薦技術在預測多肽藥物結晶概率的準確度。

晶泰科技結晶策略推薦模型通過圖神經網絡（GNN）提取分子的原子級特征，并預測其在不同條件下的結晶可能性。晶泰科技結晶策略推薦模型訓練采用了虛擬實驗數據和真實實驗數據相結合的方法，其中 10 萬+虛擬實驗數據基于兩步成核理論的動力學結晶模型（KC Model）生成，而 1 萬+真實實驗數據則通過晶泰科技自研的自動化工作站 XtalComplete^??收集獲得，這種結合使用虛擬實驗數據和真實實驗數據的預訓練和微調策略，顯著提高了模型的適用性和準確性。

研發人員根據環孢菌素 A 的分子結構特性，結合溫度、溶劑極性等參數，通過結晶策略推薦模型，計算出不同實驗條件對應的結晶概率，從中選取了結晶概率排名靠前的 65 個實驗條件，實驗人員根據推薦的條件進行環孢菌素 A 的結晶實驗，其中?13 個實驗條件分別獲得了 4 種不同的晶型，具體實驗結果如下：

通過結晶策略推薦模型，研究人員可以快速識別最有可能獲得固體樣品的實驗條件，在環孢菌素 A 的案例中，僅僅設置 65 個實驗，即獲得了 4 種不同的晶型，而傳統的結晶篩選起碼要設置 200+ 實驗，說明結晶策略推薦模型在預測較為復雜的多肽分子結晶方面有著較好的應用，在減少無效實驗、節約研發成本方面具有顯著價值。這充分證明了該技術在復雜分子結晶預測方面的獨特優勢，為解決復雜分子化合物難結晶難題提供了有力工具。

除了上述案例，晶泰科技還在其他多肽體系上進行過測試評估，從測試結果上可以看出，結晶策略推薦模型能夠有效解決多肽結晶的兩大核心難題：可結晶性評估和結晶條件推薦。與傳統方法相比，模型指導下的多肽結晶篩選具有以下顯著優勢：

??研發決策更高效：快速判斷分子結晶傾向，避免在難結晶分子上投入過多的時間和物料成本；

? 實驗設計更科學：基于模型預測結果優先嘗試高概率條件，避免盲目實驗；

? 資源分配更合理：將有限資源集中在最有希望的實驗條件上。

行業展望：

引領新型化合物結晶技術革新

晶泰科技的結晶策略推薦技術在多肽領域，特別是復雜分子藥物領域的應用，正在引領行業技術革新：

該模型為解決分子量較大、結構復雜的多肽結晶難題提供了全新思路，填補了行業在多肽理性結晶設計方面的空白，為這類高價值藥物的開發提供了關鍵技術支持。

基于在多肽領域的成功經驗，該技術正在向更廣闊的應用領域拓展，包括 PROTAC、小核酸等復雜分子藥物開發的結晶難題，有望為生物醫藥研發帶來全新的發展方向。

隨著技術的不斷完善，結晶策略推薦將幫助更多藥企突破復雜分子藥物開發的瓶頸，加速創新藥物上市，最終造福全球患者。晶泰科技將繼續深耕這一領域，為行業發展提供持續的技術支持。